《帝國浩劫：美國內戰》的卡司兼具新銳與老將，除了有以《貓王與我》拿下去年威尼斯影后、並入圍今年金球獎戲劇類電影最佳女主角的美國新銳女星卡莉史派妮（Cailee Spaeny），還有以《蜘蛛人系列》裡「瑪莉珍」一角聞名的美國資深女星克絲汀鄧斯特（Kirsten Dunst），以及因為主演Netflix熱門影集《毒梟》而廣為大眾熟知的巴西資深男星華格納莫拉（Wagner Moura），他們將攜手在戰火四起的美國設法活下去。